| Definizione
È la neoplasia epatica maligna di più frequente
riscontro. I Paesi a maggiore incidenza sono Mozambico, Taiwan,
e la Cina sud-orientale. Seguono l'Europa meridionale, il Giappone,
la Svizzera, la Bulgaria. Nelle aree a maggiore incidenza, l'età
di presentazione va dalla 3° alla 5° decade di vita, mentre,
nelle aree ad incidenza minore, l'epatocarcinoma è diagnosticato
più spesso tra la 5° e la 8° decade. Il sesso maschile
è affetto con maggior frequenza rispetto al sesso femminile,
e tale differenza è più marcata per le regioni ad
alta incidenza. Il rischio di sviluppare epatocarcinoma è
aumentato nei soggetti con epatopatia cronica o cirrosi da pregressa
infezione da virus epatite B e C.
L' epatocarcinoma si può presentare in forma nodulare
(singola o multipla), massiva o infiltrante.
La prima è più frequente nel fegato cirrotico, la
seconda, invece, insorge tipicamente in un fegato non cirrotico
ed in pazienti più giovani, e si presenta come una massa
circoscritta, spesso con noduli satelliti di dimensioni inferiori.
Vi può essere infiltrazione del sistema venoso portale,
particolarmente nella forma infiltrante, delle vene epatiche,
del dotto epatico o della via biliare principale, negli stadi
avanzati. Secondo la classificazione istologica, l'epatocarcinoma
può essere di tipo trabecolare, pseudoghiandolare, compatto,
o scirroso, con diversi gradi di differenziazione e varianti citologiche.
Sintomi
Negli stadi iniziali la neoplasia è spesso asintomatica;
astenia e dolore addominale sono i sintomi più comuni.
Quando l'albero biliare e le strutture vascolari vengono infiltrate
direttamente dall'epatocarcinoma o compresse da parte di linfoadenomegalie
possono insorgere i sintomi dell’insufficienza epatica caratterizzati
da ittero (colorazione gialla delle sclere dell'occhio e della
pelle), turbe della coagulazione (i fattori necessari alla coagulazione
sono prodotti dal fegato), ipertensione portale e sue complicanze
(varici esofagee e versamento ascitico ).
Diagnosi
• Esami del sangue: dosaggio dell'alfa1-feto proteina
(AFP) > 200 ng/ml.
• Ecografia: è solitamente il primo strumento
per identificare la neoplasia. Il tumore appare solitamente come
un nodulo ipoecogeno soprattutto se di dimensioni inferiori a
3cm di diametro. All’aumentare delle dimensioni, le lesioni
tendono a diventare progressivamente più ecogene, ponendo
problemi di diagnosi differenziale con l'angioma, l'adenoma, e
le neoplasie di origine lipomatosa. Gli aspetti color Doppler
e power Doppler caratteristici dell'epatocarcinoma sono rappresentati
da un fine reticolo vascolare attorno al nodulo (aspetto "a
canestro"), e da una vascolarizzazione intratumorale, con
branche e flusso che si ramificano all'interno della neoplasia
(aspetto "a raggiera”). La presenza di una vascolarizzazione
interna è una caratteristica tipica dell'epatocarcinoma
che lo differenzia dalla metastasi epatica, la quale, di regola,
non presenta segnali di flusso interno all'esame Doppler. Tali
aspetti non sono tuttavia specifici per la diagnosi, e la frequente
sovrapposizione dei quadri ecografici al color Doppler ed al power
Doppler limita l'utilità di tali tecniche per la diagnosi
differenziale fra epatocarcinoma, metastasi e le altre neoplasie
epatiche.
• Ecografia con mezzo di contrasto: la lesione
si presenta iperecogena nelle fasi precoci; nelle fasi successive
l’HCC diviene progressivamente ipoecogeno rispetto al parenchima
circostante.
• TC con mezzo di contrasto: rappresenta, a tutt’oggi
il “gold standard”, soprattutto se eseguita con la
tecnica "spirale", con rapida perfusione della lesione
nella fase arteriosa, permettendo di definire il numero delle
lesioni presenti ed i loro rapporti con le strutture vascolari.
• RM: viene usata sempre più frequentemente
nello studio dell’epatocarcinoma. La lesione neoplastica
appare ipointensa in T1 ed iperintensa in T2; la infusione con
gadolinio è in grado di aumentare le già ottime
capacità diagnostiche di tale metodica.
• Angiografia: consiste nell’introduzione
nell’arteria femorale di un sottile catetere che raggiunge
direttamente il fegato e nella successiva iniezione di mezzo di
contrasto; la metodica si basa sul presupposto anatomo-patologico
della vascolarizzazione arteriosa dell’epatocarcinoma ed
è stata pressoché completamente soppiantata dalla
TC spirale e dalla RM; attualmente viene utilizzata quasi esclusivamente
per veicolare farmaci antitumorali direttamente all’interno
del nodulo (CEAT chemioembiolizzazione)
• Biopsia epatica ecoguidata: consente la conferma
istologica delle lesioni sospette; la biopsia viene effettuata
generalmente in anestesia locale e sotto controllo visivo ecoguidato,
utilizzando aghi sottili che consentono prelievo di materiale
per esame istologico o citologico.
Terapia
Le differenti opzioni terapeutiche dipendono dalla presenza o
meno di un'epatopatia cronica (epatite cronica o cirrosi)
• trapianto di fegato(OLT): è in teoria
la terapia più efficace, rimuovendo sia il tumore sia l’epatopatia
cronica sottostante. La scarsa disponibilità di organi
dovuta alla cronica carenza di donatori non consente, tuttavia,
di poter candidare al trapianto tutti i pazienti con epatocarcinoma,
anche perché le recidive e le complicanze sono maggiori
quanto più grande è l’estensione della malattia.
I criteri di selezione si basano a tutt’oggi su un lavoro
pubblicato nel 1995 sul New England Journal of Medicine e sono:
- impossibilità di poter eseguire la resezione epatica;
- presenza di un singolo nodulo di dimensioni inferiori 5 cm;
- presenza di non più di 3 noduli, nessuno di dimensioni
maggiori di 3 cm;
ma non tutti i centri seguono strettamente questi criteri.
Il rischio operatorio varia oggi fra il 2 ed il 5%, con sopravvivenza
dell’80% a 5 anni.
• resezione epatica: è la terapia di elezione
per questa patologia, garantendo una sopravvivenza dei pazienti
dopo 5 anni dell'intervento del 50%, con rischi operatori intorno
all’1%. Sono candidabili per la chirurgia resettiva i pazienti
con malattia localizzata al fegato e con nodulo singolo inferiore
ai 5 cm in posizione chirurgicamente aggredibile o due noduli
periferici nello stesso segmento epatico in classe A5, A6, e B7
secondo la classificazione di Child-Pugh, senza o con minima ipertensione
portale. Le complicanze sono legate all’insorgenza di insufficienza
epatica dopo l'intervento e nella recidiva neoplastica
• terapie ablative percutanee: sono trattamenti
mini invasivi, facilmente ripetibili e potenzialmente curativi
sviluppati nell’ultimo decennio. Tali trattamenti, ben tollerabili
e gravati da scarse complicanze, sono effettuabili sia per via
percutanea ecoguidata che in sede intraoperatoria; le recenti
linee guida stabiliscono che sono candidabili ai trattamenti locoregionali
i pazienti con malattia localizzata al fegato, nodulo singolo
non superiore ai 5 cm o noduli multipli non superiori a tre con
diametro < 3 cm.
Le principali metodiche ablative locoregionali sono l’ALCOLIZZAZIONE
che si basa sull’iniezione percutanea di etanolo assoluto
(PEI: Percutaneous Ethanol Injection) nel contesto della lesione;
tale tecnica è in grado di indurre la necrosi coagulativa
delle cellule neoplastiche mediante la disidratazione cellulare,
la denaturazione delle proteine e la trombosi dei piccoli vasi,
con minimo danno al parenchima epatico circostante; tale effetto
appare dovuto al fatto che il tessuto tumorale è spesso
circondato da capsula e presenta minore consistenza rispetto al
parenchima circostante, permettendo, così una selettiva
diffusione dell’etanolo all’interno della massa tumorale.
L’alcolizzazione è una metodica relativamente sicura
con una mortalità inferiore allo 0.1% ed è controindicata
in presenza di ascite, trombocitopenia severa o trombosi della
vena porta.
La RADIOFREQUENZA (RFA: Radiofrequency
Ablation) è una diffusa tecnica ablativa locoregionale
basata sul passaggio di una corrente alternata nel range della
radiofrequenza (~460 kHz) attraverso un ago elettrodo raffreddato;
la corrente ad alta frequenza induce un’agitazione ionica
nei tessuti circostanti, con produzione di calore e quindi necrosi
coagulativa termica. Il volume di necrosi ottenuto dipende dall’intensità
della corrente applicata, dalla durata e del calibro della punta
dell’elettrodo ed è, inoltre, influenzata, dalla
presenza di grossi vasi adiacenti al tumore che possono sottrarre
calore, riducendone l’effetto termico. L’ago da radiofrequenza
può essere posizionato per via ecoguidata, e l’effetto
della terapia può essere monitorizzato in tempo reale mediante
l’esame ecografico che evidenzia un’intensa area di
iperecogenicità nel tessuto sottoposto a trattamento; tuttavia,
l’efficacia del trattamento deve essere confermata successivamente
mediante TC o ecografia con mezzo di contrasto.
Con tale metodica sono stati raggiunte percentuali di necrosi
completa di lesioni comprese tra 3 e 5 cm nell’80-90% dei
casi.
La LASER-TERAPIA interstiziale (LTA: Laser Thermal
Ablation) è un’altra metodica ablativa percutanea
effettuata mediante un laser ad infrarosso (Nd:YAG) che produce
luce con una lunghezza d’onda di 1064 nm, veicolata da sottili
(400 mm di diametro) fibre ottiche inserite mediante aghi Chiba
da 21-22 G nella lesione da trattare. La luce laser provoca la
necrosi termica coagulativa mediante il suo assorbimento nel tessuto.
Con tale metodica è possibile ottenere volumi di necrosi
di ~ 15 mm per singola fibra, ma l’utilizzo di più
fibre contemporaneamente permette di ottenere volumi maggiori.
Come per la radiofrequenza, l’effetto della terapia può
essere valutato solo al termine del trattamento mediante TC o
ecografia con mezzo di contrasto. Tale tecnica appare priva di
significative complicanze, anche se deve essere utilizzata con
cautela in pazienti con ridotta riserva funzionale epatica.
• CEAT chemioembolizzazione: in corso di esame
agiografico viene iniettato un antiblastico emulsionato con Lipiodol,
un mezzo di contrasto che si fissa selettivamente nei noduli tumorali;
nel caso che il cateterismo raggiunga il vaso arterioso che alimenta
la lesione tumorale, si procede alla sua embolizzazione mediante
particelle di gelfoam o spugna di fibrina. L’efficacia del
trattamento, che è di solito gravato da complicanze minori
quali dolore e febbre, viene valutato dopo circa tre settimane
mediante un esame TC.
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Epatocarcinoma